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Pruebas de tamizaje basadas en la prueba VPH: características de

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Pruebas de tamizaje basadas en la prueba VPH: características de
Pruebas de tamizaje basadas en la prueba VPH:
características de las pruebas de tamizaje y su
utilidad clínica
R. Sankaranarayanan MD
Jefe de sección, Detección temprana y Prevención
(EDP)
Centro International de Investigaciones sobre el Cáncer (OMSCIIC)
Lyon, Francia
http://screening.iarc.fr/
EL CÁNCER CERVICOUTERINO ES EL
RESULTADO RARO A LARGO PLAZO DE UNA
INFECCIÓN PERSISTENTE POR UN TIPO DE
VPH DE ALTO RIESGO O MÁS
(16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82)
Prueba VPH
•
Objetivo
•
Robusto
•
Reproducible
•
Preciso
•
Eficaz
•
La prueba de tamizaje preferida, especialmente en la
era de la vacunación post VPH
La prueba VPH en la prevención
del cáncer cervicouterino
• Tamizaje primario
• Cotesting con citología
• Citología con triaje por prueba VPH
• Tamizaje VPH con triaje por citología
• Tamizaje VPH con triaje por nuevos
biomarcadores
• Prueba VPH utilizada como una prueba de
curación de las lesiones NIC2/NIC3
Prueba VPH utilizada como
tamizaje primario
•
Más sensitiva que la prueba de Pap para detectar las NIC3
•
Especificidad y VPP mediocres
•
Las mujeres de más de 30 años positivas al VPH están
expuestas a un riesgo elevado de NIC 3 y merecen un
examen y un seguimiento intensificado
•
Una prueba VPH negativa proporciona la seguridad de no
desarrollar NIC 3 durante los próximos 5-10 años
•
Una seguridad aún más grande de no desarrollar un cáncer
cervicouterino después de una prueba VPH negativa
•
Un VPN elevado permite una prolongación segura del
intervalo de tamizaje con una buena relación coste-eficacia :
> a 5 años; 7 años o 10 años
Cotesting con citología y prueba
VPH
•
VPN elevado cuando ambas prueba de Pap y prueba
VPH son negativas
•
Permite una prolongación de los intervalos de tamizaje
•
¡La transición de la citología anual (!!) al cotesting a
intervalos de 3 años ha sido aceptable para las
pacientes y los profesionales de la salud en los EE-UU!
•
El tratamiento de las mujeres positivas al VPH y cuya
prueba de citología es positiva sigue siendo un desafío
(repetir el cotesting 1 año después es una opción)
Citología con triaje por prueba VPH
• Opción de triaje VPH para la citología de las
ASCUS
• La utilidad del triaje VPH es menos cierto
para la citología las L-LIE, H-LIE, ASC-H, y
de las células glandulares atípicas
• El triaje de las mujeres de más de 54 años
con citología de las L-LIE puede ser eficaz
con un VPN elevado de prueba VPH
Tamizaje VPH con triaje por citología
• ¡La prueba VPH primaria sin citología será casi
tan sensitiva como el cotesting!
• ¡Pero demasiado mujeres podrían estar
sometidas a una colposcopia!!
• El triaje de las mujeres positivas al VPH con
citología es más económico que el cotesting
• Una prevalencia elevada de las lesiones entre
la mujeres positivas al VPH mejorará la
precisión de la citología
Tamizaje VPH con triaje por nuevos biomarcadores
de transformación asociada con el VPH
•
Puede identificar infecciones por VPH que ya han provocado lesiones NIC 2/3
•
Estos marcadores son más frecuentes en las NIC 3 que en las infecciones
agudas
•
Marcadores del aumento de la expresión de oncogenes VPH: proteínas o ARNm
del oncogén VPH
•
Marcadores del aumento de la proliferación celular: Ki 67, MCM2, TOP2a, p16
•
Marcadores de la inestabilidad cromosómica: ganancia del brazo cromosómico
3q; integración del ADN del VPH
•
IHQ para la sobreexpresión de p16 es el biomarcador el más prometedor para
el triaje
•
La sobreexpresión de p16 está asociada con la alteración del ciclo celular del
retinoblastoma por el VPH E7
•
IHQ para p16 puede utilizar triaje de mujeres positivas al VPH, si el coste
habitual es bajo
Prueba VPH utilizada como prueba
de curación de las NIC
•
La prueba VPH tras el tratamiento de las NIC puede
identificar mujeres con riesgo de recurrencia
•
Un tratamiento exitoso de las NIC conduce a menudo
a un VPH negativo
•
La razón de un aclaramiento viral no es clara
•
Sin embargo, la prueba VPH negativa tras
LEEP/crioterapia predice una probabilidad elevada de
curación
Pruebas VPH
• Pruebas para detectar una infección
manifiesta, actual, mediante el ADN
• Prueba ARN
• Ensayo serológico de susceptibilidad o de
infección VPH no clínicamente útil
Métodos de prueba de ADN del
VPH
•
Hybridización con amplificación de la señal
•
Amplificación del genoma utilizando la técnica PCR o
otras técnicas
•
La detección de ADN del VPH por PCR ha sido la
técnica la más utilizada para las investigaciones
•
PCR utiliza secuencias de cartilla para la gran
amplificación del espectro del ADN seguida por la
detección especifica de los tipos VPH objetivos
utilizando sondas de hibridización especificas según el
tipo VPH objetivo
•
Las pruebas VPH las más apreciadas tienen un
resultado comprable
Pruebas de ADN del VPH con la
tecnología de hybridización
Nombre
de la
prueba
Care VPH
Cervista
Molécula
diana
Genoma
completo
L1
Aprobación
reglamentari
a
VPH objetivo
Genotipado
VPH
CE
13 carcinógeno
y VPH 66
No
FDA/CE
13 carcinógeno
y VPH 66
Parcial
(VPH 16 & 18)
Ehc
Genoma
completo
n/a
13 carcinógeno,
HPV 66 y 82
Parcial
(VPH 16,18,45)
HC2
Genoma
completo
FDA/CE/sFDA
13 carcinógeno
No
Pruebas de ADN del VPH con la
tecnología PCR
Molécula
diana
Aprobació
n
reglament
aria
VPH objetivo
Genotipado VPH
Amplicor
L1
CE
13 carcinógeno
No
CLART
L1
CE
13 carcinógeno y
22 no carcinógeno
sí
COBAS 4800
L1
CE
13 carcinógeno y
VPH 66
Parcial
(VPH 16,18)
GP5+/6+EIA
L1
n/a
13 carcinógeno y
VPH 66
No
HPV QUAD
E1
CE
13 carcinógeno y
VPH 66
Parcial
(VPH 16,18,31,33,45)
HR-HPV DxPCR
n/a
n/a
13 carcinógeno y
VPH 66
No
Infiniti HPV
E1
CE
13 carcinógeno y
13 no carcinógeno
Sí
Nombre de la
prueba
Pruebas de ADN del VPH con la
tecnología PCR
Molécula
diana
Aprobación
reglamentari
a
VPH objetivo
Genotipado
VPH
InnoLiPA
L1
CE
13 carcinógeno y 15
no carcinógeno
Sí
Linear Array
L1
CE
13 carcinógeno y 24
no carcinógeno
Multiplex HPV
Genotyping Kit
L1
n/a
13 carcinógeno y 11
no carcinógeno
Sí
Papillocheck
E1
CE
13 carcinógeno y 11
no carcinógeno
Sí
RT HPV
L1
CE
13 carcinógeno y 11
no carcinógeno
Parcial
(VPH 16,18)
Nombre de
la prueba
Sí
Pruebas de ADN del VPH
Nombre de la
prueba
Aptima
Molécula
diana
ARNm E6/E7
Aprobación
reglamentari
a
VPH
objetivo
Genotipad
o VPH
CE
13
carcinógeno
y VPH 66
No
Sí
NucliSENSEasyQ HPV
ARNm E6/E7
CE
Tipos VPH
16,18,31,33,
45
OncoTect
ARNm E6/E7
CE
13
carcinogenic
n/a
CE
Tipos VPH
16,18,31,33,
45
Sí
PreTect Proofer
ARNm E6/E7
Pruebas de biomarcadores VPH
Nombre de la
prueba
Molécula diana
Aprobación
reglamentaria
VPH
objetivo
Genotipado
VPH
E6Protein
E6
n/a
VPH 16,18,45
n/a
Cytoactiv
L1
n/a
?
n/a
CINtec plus
P16INK4a/Ki-67
CE
n/a
n/a
ProExC
MCM2/Top2A
IVD Class1
n/a
n/a
3q/TERC
CE
n/a
n/a
oncoFISH
Resultados de las pruebas VPH
•
Los resultados de las pruebas VPH son interpretados
positivos o negativos
•
La medición de la carga viral no debería estar
utilizada como “dosis-efecto”
•
Infecciones agudas (“productivas”) se traducen en
una carga viral alta
•
¡Muchas personas que presentan lesiones NIC 3
tienen cargas virales bajas!
•
La carga viral no puede predecir la presencia de
lesiones NIC 3
Características del desempeño de diferentes
métodos de tamizaje
Pruebas de tamizaje
Citología convencional
Pruebas de ADN del VPH
Sensibilidad
Especificidad
Características
Moderada (44-78%)
Elevada
(91-96%)
Requiere infraestructuras
sanitarias adecuadas; se
hacen en laboratorio;
formación y control de
calidad estrictos
Elevada (66-100%)
Moderada
(61-96%)
Se hacen en laboratorio;
rendimiento elevado;
objetivo, reproducible y
robusto; actualmente caro
Método de
inspección visual
IVA
Baja tecnología; costos
bajos
Moderada (67-79%)
Baja (49-86%)
IVAA
Moderada (962-73%)
Baja (86-87%)
IVL
Moderada a elevada (7898%)
Baja (73-93%)
Vínculo con tratamiento
inmediato
posible; apropiado en los
contextos de bajos
recursos
Cuzick et al., Vaccine 26S (2008) K29-K41
Pruebas de ARNm del VPH para la
detección de lesiones NIC
• La sensibilidad variaba entre el 41% y el 86%
y la especificidad variaba entre el 63% y el
97% para las pruebas PreTect Proofer/Easy Q
• La sensibilidad variaba entre el 90% y el 95%
y la especificidad variaba entre el 42% y el
61% para el ensayo APTIMA
• Se necesitan otros estudios y otras
evaluaciones económicas
Burger et al., Gynecologic Oncology 2011;120: 430-438
Estudio en la Ciudad del Cabo:
Magnitud de reducción de las lesiones NIC 2 y 3 a los 36 meses
en el marco del enfoque “tamizaje y tratamiento” en Sudáfrica,
basado sobre pruebas de ADN del VPH o sobre IVA
Características
Frecuencia acumulada de
lesiones NIC 2 y 3
Razón de tasas (IC del 95%)
Porcentaje de NIC 2 y 3
prevenidas (IC del 95%)
Prueba de VPH
y Tratamiento
(N= 2163)
IVA y
Tratamiento
(N=2227)
Evaluación
retrasada
Grupo de control
(N=2165)
29 (1,5%)
71 (3,8%)
105 (5,6%)
0,27 (0,17-0,43)
0,68 (0,50-0,92)
1,0
73 (60-85)
32 (11-53)
-
Denny et al., J Natl Cancer Inst. 2010;102(20):1557-67
Estudio en la Ciudad del Cabo:
Magnitud de reducción de las lesiones NIC 2 y 3 a los 36 meses
en el marco del enfoque “tamizaje y tratamiento” en Sudáfrica,
basado sobre pruebas de ADN del VPH o sobre IVA
en mujeres seropositivas
Características
Prueba de
VPH y
Tratamiento
IVA y
Tratamiento
4
18
36
0,20
(0,06-0,69)
0,51
(0,29-0,89)
1,0
(N= 270)
Casos acumulados de
lesiones NIC 2 y 3
Razón de tasas
(IC del 95%)
(N=279)
Evaluación
retrasada
Grupo de control
(N=265)
Kuhn et al., AIDS. 2010;24:2553-61
Comparación de la eficacia de la inspección visual con
acido acético, de las pruebas VPH y de la citología
convencional para el tamizaje del cáncer cervicouterino :
un ensayo aleatorio de intervención en el distrito de
Osmanabas, Estado de Maharashtra, India
Un proyecto colaborativo de :
Nargis Dutt Memorial Cancer Hospital (NCMCH), Barshi, India
Tata Memorial Centre (TMC), Mumbai, India
International Agency for Research Cancer (WHO-IARC), Lyon, Francia
Financiado por la Fundación Bill & Melinda Gates a través de la ACCP
Comparación de la eficacia de la inspección visual con ácido acético, de las pruebas VPH y de la citología
convencional para el tamizaje del cáncer cervicouterino : un ensayo aleatorio de intervención en el
distrito de Osmanabas, Estado de Maharashtra, India
Objetivos principales
•
Evaluar la reducción de la incidencia y
de la mortalidad del cáncer
cervicouterino con inspección visual con
acido acético (IVA), citología o pruebas
VPH, en comparación con el grupo de
control sin tamizaje
•
Evaluar la relación coste-eficacia (CE)
de dichos métodos
Sankaranarayanan et al., N Engl J Med 2009;360:1385-1394
Comparación de la eficacia de la inspección visual con ácido acético, de las pruebas VPH y de la citología
convencional para el tamizaje del cáncer cervicouterino : un ensayo aleatorio de intervención en el
distrito de Osmanabas, Estado de Maharashtra, India
Diseño del estudio
131 746 mujeres
de 30-59 años
en 52 grupos
VPH
13 grupos
(N = 34 126)
Citología
13 grupos
(N = 32 058)
IVA
13 grupos
(N = 34 074)
Control
13 grupos
(N = 31 488)
Diagnóstico y
tratamiento de
las mujeres con
tamizaje positivo
Diagnóstico y
tratamiento de
las mujeres con
tamizaje positivo
Diagnóstico y
tratamiento de
las mujeres con
tamizaje positivo
Educación a la
salud, atención
de rutina
existente
Seguimiento de la
incidencia y de la
mortalidad del cáncer
cervicouterino
(pasivo y activo)
Seguimiento de la
incidencia y de la
mortalidad del cáncer
cervicouterino
(pasivo y activo)
Seguimiento de la
incidencia y de la
mortalidad del cáncer
cervicouterino
(pasivo y activo)
Seguimiento de la
incidencia y de la
mortalidad del cáncer
cervicouterino
(pasivo y activo)
Sankaranarayanan et al., N Engl J Med 2009;360:1385-1394
Comparación de la eficacia de la inspección visual con ácido acético, de las pruebas VPH y de la citología convencional
para el tamizaje del cáncer cervicouterino : un ensayo aleatorio de intervención en el distrito de Osmanabas, Estado de
Maharashtra, India
Razón de riesgo de la incidencia del cáncer cervicouterino de
estadio II+ y de la mortalidad por cáncer cervicouterino en los
grupos de estudio (2000-2007)
Grupo
Casos
Años-persona de
seguimiento
Razón de riesgo*
(IC del 95%)
Incidencia del cáncer cervicouterino de estadio II+
Control
82
247 895
39
268 185
Citología
58
250 523
0,75 (0,51-1,10)
IVA
86
267 326
1,04 (0,72-1,49)
64
248 175
1,00
34
268 674
Citología
54
251 144
0,89 (0,62-1,27)
IVA
56
267 917
0,86 (0,60-1,25)
VPH
1,00
0,47 (0,32-0,69)
Mortalidad por cáncer cervicouterino
Control
VPH
IC: Intervalo de confianza
0,52 (0,33-0,83)
* Ajustado por edad
Sankaranarayanan et al., N Engl J Med 2009;360:1385-1394
En colaboración con el TMC, Mumbai y el NDMCH, Barshi, India
Study
Comparación de la eficacia de la inspección visual con ácido acético, de las pruebas VPH y de la citología convencional
para el tamizaje del cáncer cervicouterino : un ensayo aleatorio de intervención en el distrito de Osmanabas, Estado de
Maharashtra, India
Tasas de incidencia del cáncer cervicouterino entre
mujeres cuya prueba es positiva, por grupo de estudio
(2000-2007)
Número de
mujeres
Casos de
cánceres
Tasa de incidencia
estandarizada por edad
(por 100 000)
VPH
24 380
8
3,7
Citología
23 762
22
15,5
IVA
23 032
25
16,0
Grupo
Sankaranarayanan et al., N Engl J Med 2009;360:1385-1394
Comparación de la eficacia de la inspección visual con ácido acético, de las pruebas VPH y de la citología convencional para el tamizaje del cáncer
cervicouterino : un ensayo aleatorio de intervención en el distrito de Osmanabas, Estado de Maharashtra, India
Razón de riesgo de la incidencia del cáncer cervicouterino de estadio II+ y de
la mortalidad por cáncer cervicouterino en el grupo VPH,
con el grupo citología como referencia (2000-2009)
casos
Tasa
(por 100 000)
Citología
161
51,6
1,00
VPH
145
43,6
0,85 (0,66-1,09)
Citología
62
19,9
1,00
VPH
46
13,8
0,70 (0,49-0,98)
Citología
66
21,1
1,00
VPH
45
13,5
0,64 (0,44-0,93)
Grupo
RR (IC del 95%)
Incidencia del cáncer
cervicouterino
Incidencia del cáncer cervicouterino
de estadio 2+
Mortalidad por cáncer
cervicouterino
IC: Intervalo de confianza; RR: Razón de riesgo
Datos no publicados, no deben ser citados
Pruebas VPH en ensayos aleatorios
en países desarrollados
•
Frecuencia más elevada de lesiones NIC 2/3
detectadas al principio del estudio
•
Frecuencia menos elevada de lesiones de alto
grado detectadas durante fases posteriores
•
Las pruebas VPH permiten de detectar las
lesiones NIC 3+ más temprano
•
Las pruebas VPH podrían permitir la
prolongación de los intervalos de tamizaje
Naucler et al., N Engl J Med 2007;357:1589-97
Bulkmans et al., Lancet 2007;370:1764-72
Mayrand et al., N Eng J Med 2007;357:1579-88
Eficacia de las pruebas VPH para la prevención
del cáncer cervicouterino :
un ensayo aleatorio controlado en Italia
Número total de NIC 2-3 por grupo
Grupo VPH
(N = 47369)
Grupo citología
(N = 47001)
Primera fase de tamizaje
399
163
Secunda fase de tamizaje
34
63
Total
433
226
Ronco et al., Lancet Oncol 2010;11(3):249-257
Eficacia de las pruebas VPH para la prevención
del cáncer cervicouterino :
un ensayo aleatorio controlado en Italia
Número total de cánceres invasivos
por grupo
Grupo VPH
(N = 47369)
Grupo citología
(N = 47001)
Valor de P
Primera fase de tamizaje
7
9
0.62
Secunda fase de tamizaje
0
9
0.004
Total para las dos
primeras fases
7
18
0.028
Ronco et al., Lancet Oncol 2010;11(3):249-257
La nueva prueba de ADN del VPH para los
contextos de bajos recursos - CareHPV
Hybrid capture 2
CareHPV
Especímenes en China :
concordancia entre HC2 y CareHPV
CareHPV RLU/CO
STM: Standard test medium
Qiao et al., Lancet Oncol. 2008;9(10):929-36
Precisión de la IVA, de CareHPV y de HC2
Sensibilidad Especificidad
VPP
VPN
Muestras cervicales con CareHPV
(corte de 1,0)
84,3
87,5
16,9
99,5
Muestras vaginales con CareHPV
(corte de 1,0)
72,9
87,7
15,1
99,1
Muestras cervicales con HC2
97,1
85,6
17,0
99,9
Citología en medio líquido (ASC-H+)
85,3
97,0
45,7
99,5
IVA
41,4
94,5
18,6
98,2
N = 2388
Norma de referencia : biopsia dirigida y LEC ( NIC 2) con interpretación independiente
Qiao et al., Lancet Oncol. 2008;9(10):929-36
Países en desarrollo
Nuevos algoritmos para el tamizaje del cuello uterino
¿Repetir la prueba 5 o 10 años más tarde?
- va
Prueba
CareHPV
+ va
+ va
Crioterapia
LEEP
IVA
- va
Países desarrollados
Nuevos algoritmos para el tamizaje del cuello uterino
¿Repetir la prueba
5 o 10 años más tarde?
- va
Prueba VPH
+ va
L-LIE, H-LIE, AIS,
Cáncer
Colposcopía
Diagnóstico
Tratamiento
Citología
ASCUS,
AGUS
Repetir la prueba VPH
1 año más tarde
+ va
- va
Pruebas VPH
• Las pruebas VPH primarias deberían estar
adaptadas a escala mundial, especialmente en
los países de bajos recursos de alto riesgo
• Necesidad de tratamientos simples y
económicos para permitir programas óptimos
de tamizaje y tratamiento en países de bajos
recursos
Fly UP