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Tumores de mama en la perra. - BIBLIOTECA de UNIVERSIDAD

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Tumores de mama en la perra. - BIBLIOTECA de UNIVERSIDAD
Facultad de Ciencias Veterinarias
General Pico - La Pampa, República Argentina
Tumores de Mama en la Perra
1
Hermo, G.; 2García, M.; 3Torres, P.; 4Gobello, C.
Laboratorio de Oncologia Molecular, Departamento de Ciencia y Tecnología.
Universidad Nacional de Quilmes, Buenos Aires, Argentina. 2Profesional
independiente. 3Cátedra de Técnica y Patología Quirúrgica y Cátedra de Química
Biológica, Facultad de Ciencias Veterinarias, UNLPam. 4Facultad de Ciencias
Veterinarias, UNLP.
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RESUMEN
Los tumores mamarios caninos (TMC) representan casi la mitad de las neoplasias en la
perra. La etiopatogenia de los TMC es multifactorial. En perras el efecto protector de la
ovarioectomía temprana y la presencia de receptores para hormonas esteroideas en los
tejidos tumorales indican que el factor hormonal esta involucrado en el desarrollo de los
tumores mamarios. La presentación clínica de los TMC es muy variable, pudiendo ser
únicos o múltiples. En los casos múltiples pueden ser del mismo o diferente tipo
histológico. En esta revisión se presenta la clasificación histopatológica de los tumores,
junto a una breve descripción de las características particulares de cada una. Si bien la
cirugía es el método de elección para las neoplasias mamarias caninas, actualmente se
cuenta con diferentes modalidades de terapias adyuvantes que podrían mejorar el
pronóstico de la enfermedad. El objetivo del presente trabajo fue realizar una revisión y
actualización de los tumores de mama en la perra, poniendo especial énfasis en la
etiopatogenia, tratamiento y nuevas perspectivas creadas a partir de los avances
adquiridos en oncología molecular.
Palabras claves: Tumores mamarios, caninos, etiopatogenia, terapia, oncología
molecular
SUMMARY
Canine mammary tumors (CMT) represent nearly half of bitch's neoplasias. The
etiopathogeny of CMT is multifactorial. Both the protective effect of early
ovarioectomy and steroid hormone receptors present in the tumor tissues show that the
hormonal factor is involved in the development of mammary tumors. Clinical
presentation of CMT may be unique or multiple, being the latter of the same or different
histological type. The histopathological classification of tumors together with a brief
description of their particular features is presented in this review. Although surgery is
the best treatment for CMT, there are different adyuvant therapies that could improve
the prognosis of the disease. The goal of the present work was to make an updated
review of CMT, with special emphasis on its etiopathogy, treatment and new options
resulting from the advances in molecular oncology.
Key words: Canine, mammary tumors, etiopathogy, treatment, molecular oncology.
Ciencia Veterinaria Vol. 7, Nº 1, Año 2005
ISSN: 1515-1883
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Facultad de Ciencias Veterinarias
General Pico - La Pampa, República Argentina
INTRODUCCIÓN
La perra posee 4-6 pares de mamas divididos en dos cadenas (derecha e izquierda) y se
designan, según su localización, como torácicas (craneal y caudal), abdominales
(craneal y caudal) e inguinales. Las glándulas mamarias son glándulas cutáneas
modificadas, tubuloalveolares compuestas. Su desarrollo comienza en el embrión pero
su crecimiento total no se produce hasta la pubertad y concluye luego de la primera
parición (Claver et al., 1985).
Los tumores mamarios caninos (TMC) representan casi la mitad de los tumores en la
perra. La edad promedio de aparición es de 10 años, son raros en los machos y animales
jóvenes de ambos sexos (Van Garderbiblio, 1997). La etiopatogenia de los TMC es
multifactorial. El desarrollo de cáncer mamario canino en gran medida es
hormonodependiente. El objetivo del presente trabajo fue realizar una revisión y
actualización y de los tumores de mama en la perra, poniendo especial énfasis en la
etiopatogenia, tratamiento y nuevas perspectivas creadas a partir de los avances
adquiridos en oncología molecular.
PREVALENCIA
Los TMC son excepcionales en animales menores de 2 años. La incidencia aumenta en
forma marcada a partir de los 6 años y continúa haciéndolo hasta los 10 años, pasada
esta edad el riesgo disminuye. La ovarioectomía temprana es una firme protección
contra el desarrollo de tumores mamarios, el riesgo es de 0,5 % para las perras
esterilizadas antes del primer estro, 8 % para las esterilizadas después del primer ciclo y
26 % para aquellas esterilizadas después de 2 o más ciclos (Loar, 1989; Misdorp, 1988).
La administración de progestágenos se asocia con incremento en la aparición de
tumores mamarios benignos en la perra (Misdorp, 1988; Donnay et al., 1994; Rutteman,
1990; Selman, 1994). Los tratamientos con estrógenos utilizados para la interrupción de
la preñez también aumentan el riesgo de aparición de tumores mamarios (Donnay et al.,
1994; Rutteman, 1990). Se ha sugerido que los frecuentes episodios de pseudopreñez
podrían incrementar la aparición de lesiones preneoplasicas (Donnay et al., 1994;
Murrel, 1991; Rutteman, 1990; Selman, 1994). La obesidad y la dieta rica en grasas en
los primeros años de vida también fueron asociadas con un peor pronóstico e
incremento del riesgo de padecer tumores mamarios, respectivamente (Kitchell, 1995;
Sonnenschein, 1991). Los tumores mamarios benignos aparecen en la vida mas
tempranamente que los malignos (Misdorp, 1988) y en animales jóvenes a menudo
pueden presentarse displasias o hiperplasias (Perez Alenza et al., 2000).
ETIOPATOGENIA
La etiopatogenia de los TMC es multifactorial, en perras el efecto protector de la
ovarioectomia temprana y la presencia de receptores para hormonas esteroideas en los
tejidos tumorales indicarían que el factor hormonal podría estar involucrado en el
desarrollo de tumores mamarios (Battistacci, 1974; Hellmén, 1993). Se han encontrado
receptores para estrógenos y progesterona (ERs y PRs), en el 50% de los tumores de
glándula mamaria malignos y en el 70% de los tumores de glándula mamaria benignos,
como así también en el tejido glandular mamario normal (Corrada y Gobello, 2001).
Este hallazgo concuerda con la idea de que una desviación del mecanismo normal de
expresión de dichos receptores produciría un progresivo desarrollo de tumores
malignos. Los tumores que no presentan receptores son los más agresivos, así como
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también son más indiferenciados que aquellos que si expresan. Además la presencia de
receptores es muy poco frecuente en las metástasis, lo que podría indicar un patrón de
crecimiento autónomo. En humanos, los tumores ricos en Ers o Ers y PRs (Mc Guire,
1980; Nerurkar, 1987; Rooney y Henry, 1993) responden a la terapia de ablación
endocrina, pero los tumores que carecen de tales receptores no lo hacen y se consideran
de peor pronostico (Donnay et al., 1996).
Otros factores de crecimiento que podrían participar en el desarrollo de tejidos
mamarios normales y neoplásicos son el factor de crecimiento epidérmico (EGF), los
factores de crecimiento transformante (TGFs) (Blood y Zetter, 1990; Donnay, et
al.,1994; Ettinger y Felman, 1997), factor tipo insulínico I (IGF-I) y la proteína
relacionada a la hormona paratiroidea (PTHrP) (Gilbertson et al., 1983; Okada et
al.,1997; Weir, et al., 1998). Dichos factores están asociados con la presencia de Ers y
PRs en tumores de glándula mamaria (Gobello y Corrada, 2001; Rutteman et al., 1989).
Además, existen otros mecanismos muy importantes para el avance del proceso
neoplásico que se manifiestan especialmente en los tumores Ers negativos (Ers-), en los
que la progresión de la enfermedad es mas independiente de las hormonas esteroideas.
Los productos de oncogenes, entre los que se encuentran los factores de crecimiento y
sus receptores, cumplen un papel fundamental en los procesos de malignidad celular.
El IGF-I se sintetiza en el hígado y se encuentra en la circulación unido a proteínas
transportadoras. En los tejidos se hallan los receptores para este factor (IGF-Ir) que, al
unirse al ligando inician una serie de reacciones bioquímicas en cadena que finalmente
se expresan sobre la proliferación celular sin intervención del circuito Ers o bien,
simultáneamente, con el mismo.
El rol desempeñado por las hormonas hipofisarias mamotróficas en la tumorogenesis
mamaria todavía es controversial. La prolactina (Gobello, et al., 2001; Rutteman et al.,
1989; Rutteman, 1995) y hormona del crecimiento (GH) fisiológicamente estimulan el
desarrollo y diferenciación de la glándula y también la lactogénesis. La secreción de GH
inducida por la progesterona podría influenciar el desarrollo de tumores, que ocurriría
por la proliferación de células epiteliales mamarias susceptibles (Ettinger y Felman,
1997; Hahn, 2001; Hampe y Misdorp, 1974; Rutteman et al., 1989). Las mamas
neoplásicas producen, a su vez, GH que autoperpetuaría su desarrollo (Corrada, et al.,
2002). El riesgo de desarrollar un tumor mamario es más elevado para las perras que
presentaron muchas pseudogestaciones. Este aumento del riesgo ligado a muchas
pseudopreñeces podría ser secundario a la asociación del efecto de la edad y a la
acumulación de productos de secreción dentro de la mama. Estos productos no se
eliminan como en la lactancia fisiológica. Habría una combinación de hipoxia ligada a
la distensión de los acinos, liberación de radicales libres carcinogénicos y acumulo de
productos carcinogénicos de origen alimenticio o derivados de la degradación de la
misma leche. Estos productos estarían en un contacto prolongado con el epitelio
mamario y podrían inducir lesiones preneoplasicas o influenciar la evolución de
lesiones preexistentes. Dentro de todo esto la prolactina jugaría un rol indirecto por
inducción a la pseudogestación (Corrada y Gobello, 2001).
En ciertos tumores de glándula mamaria también se encontraron receptores para
glucocorticoides (Parodi et al., 1984) y dihidrotestosterona (D´Arville y Pierrepoint,
1979). Existen diversas enzimas involucradas en la etiopatogenia tumoral, este es el
caso de las metaloproteinasas de matriz (MMPs), las cuales juegan un rol fundamental
en los mecanismos de degradación durante los procesos de invasión y metástasis. Estas
enzimas forman parte de una familia de más de 10 endopeptidasas que son expresadas
en niveles bajos en los tejidos adultos normales, pero cuya expresión se eleva
rápidamente en procesos de remodelación tisular normales y patológicos tales como el
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desarrollo embrionario, la reparación tisular, la inflamación y durante la diseminación
tumoral. Varios trabajos reportan la elevada expresión de dichas enzimas en tumores
mamarios caninos y la directa correlación con el grado de malignidad (Hirayama et al.,
2002; Papparella et al., 2002; Yokota et al., 2001). Todas estas enzimas son secretadas
como proenzimas y requieren calcio y zinc para desempeñar su función. Los factores de
crecimiento que promueven el crecimiento tumoral también inducen la producción de
diversas MMPs. Dada la importancia de las MMPs, es lógico que se haya observado
con atención los avances en el conocimiento sobre los inhibidores tisulares naturales de
MMPs, los inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMPs), el TIMPs-1 es el
inhibidor mas conocido y ha sido aislado de una amplia variedad de tejidos y fluidos
corporales. Dentro de un modelo estocástico, la disminución de los niveles de TIMP-1
no solo iniciaría la oncogenesis, sino también predispondría a la célula a cambios
posteriores conducentes a la progresión tumoral (Gomez y Alonso, 1998).
La catepsina D es una de las proteasas que regula la cohesión del medio extracelular.
Resulta de importancia porque la génesis y desarrollo de las metástasis depende, entre
otros factores, de la integridad o ruptura de las proteínas que la célula metastásica
encuentra en su movilidad (Rocheford et al., 1992). Conjuntamente con otras proteasas
(colagenasa, metaloproteinasas, etc.) la catepsina D ha pasado a ser un marcador de
recurrencia y metástasis en las neoplasias. Su aumento se correlaciona con mayor
fluidez extracelular por proteolisis de cadherina, actina, vinculina y otras moléculas de
adhesión celular. Esta enzima también actúa sobre las proteínas de la membrana basal
de las células endoteliales, la cual favorece el desplazamiento de células neoplásicas que
irán a anidar a otros tejidos. Su síntesis es estimulada por estrógenos, que aumenta el
contenido circulante. No obstante esta presente en el tejido mamario neoplásico, tanto
de tumores Ers (+) como Ers (-).
La vinculación entre el colesterol y la biología tumoral se estableció hace tiempo,
cuando se observó que ciertas células neoplásicas sintetizaban grandes cantidades de
colesterol. Más tarde, se comprobó que la principal enzima reguladora de la síntesis de
colesterol, la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), se
encontraba significativamente aumentada en los tejidos tumorales (Gomez y Alonso,
1998; Alonso y Gomez, 1999). Las células tumorales tendrían una demanda mucho
mayor de colesterol y sus moléculas precursoras, que las células normales. La enzima
HMG-CoA reductasa intervendría en la duplicación celular proporcionando cantidades
suficientes de colesterol para la conservación de la integridad de las membranas
celulares, y activando la DNA polimerasa, enzima de la cual depende la síntesis del
ácido desoxirribonucleico (DNA). La observación de que en animales de
experimentación el descenso del colesterol en sangre -inducido sea por la dieta o por
tratamiento con fármacos- disminuye el crecimiento de la masa tumoral, corrobora que
la inhibición de la biosíntesis del colesterol representa una estrategia atractiva para
bloquear procesos relacionados con la transformación neoplásica (Gomez y Alonso,
1998). La lovastatina es un antibiótico fúngico que inhibe en forma competitiva la
actividad de la HMG-CoA reductasa, porque su estructura es semejante al sustrato, el
HMG-CoA. Las propiedades de la lovastatina no se limitan a sus efectos sobre la
proliferación de las células tumorales, puesto que también se comporta como un potente
inhibidor de los procesos de adhesión, migración e invasión, de los cuales depende la
capacidad de establecer metástasis de un tumor.
¿Que acontece para que la célula se libere de los frenos normales sobre el crecimiento
celular? En los últimos años comenzaron a surgir algunas respuestas. Se descubrieron
genes de cáncer en los cromosomas de las células tumorales. Estos genes, llamados
oncogenes, representan la fuerza impulsora en el crecimiento descontrolado de muchas
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células cancerosas. Presentes en la célula normal como proto-oncogenes, estos genes
reguladores del crecimiento se activan de manera inapropiada y redundan en la
conversión de la célula fundadora normal en otra cancerosa. Una vez activados, los
genes actúan en forma continua dirigiendo las células hacia la división incontrolada, un
comportamiento que se conoce como cáncer.
Resumiendo, se llama proto-oncogenes a los distintos genes que normalmente se
encargan, a través de las correspondientes proteínas que codifican, de gobernar la
replicación y la diferenciación celular. Esta denominación surge de la idea que el
desarrollo de determinadas alteraciones en un protooncogen, por más pequeñas que
estas pudieran ser, lo transforman en su contrapartida patológica, u oncogen. El oncogen
c-erbB2 se encuentra en cánceres mamarios y ováricos. Su amplificación se asocia a un
elevado índice mitótico y se correlaciona con una pobre respuesta clínica a la
quimioterapia. El oncogen c-erbB2 codifica una forma alterada y truncada de un
receptor de membrana de factores de crecimiento, con actividad intrínseca de tirosina
kinasa que puede llevar acabo autofosforilaciones que encienden señales intracelulares
de proliferación (Gomez y Alonso, 1998). El c-erbB2 fue mapeado en caninos mediante
FISH (Fluorescence In Situ Hibridization), técnica genética utilizada en el mapeo de
genes, ubicado en el cromosoma 1q13.1. Su expresión fue correlacionada con una mas
rápida progresión y mal pronostico en cáncer de mama en perras (Murua Escobar et al.,
2001). Un estudio realizado por Matsuyama et al. (2001) ha demostrado que c-erbB
juega un importante papel en la carcinogénesis de la glándula mamaria canina, este
estudio revela que c-erbB no se expresa en glándulas mamarias normales mientras que
si es expresado en tumores mamarios benignos y malignos, no habiendo correlación
entre el tipo de receptor expresado (c-erbB1, c-erbB2, c-erbB3, c-erbB4) y tipo
histopatológico de tumor (Matsuyama et al., 2001). También reportan que el
protooncogen c-kit es frecuentemente expresado en tumores mamarios de perras y en
otros tipos de tumores caninos (Kubo et al., 1998). Es sabido que el producto de c-kit,
como de c-erbB pertenecen a la superfamilia de receptores tirosina quinasa (Chui et al.,
1996) se relacionan con la proliferación y diferenciación celular (Natali et al., 1992). De
esta manera, es muy interesante notar que una variedad de receptores tirosina quinasa es
expresado en tumores mamarios caninos. Otro grupo de genes normales que codifican
proteínas que modulan el ciclo celular a través de un efecto inhibitorio sobre la
progresión del mismo, son los denominados genes supresores de tumor. Las evidencias
sobre la existencia de los genes supresores de tumor – también llamados antioncogenes
– provinieron de distintas líneas de trabajo. Este es el caso del gen p53, que codifica una
fosfoproteina que regula la replicación del ADN, la proliferación celular y la muerte
celular. Este gen actuaría como un “policía molecular” que impide la propagación de
células dañadas genéticamente. También se encontraron mutaciones de dichos genes,
p53 en un número de cánceres mamarios caninos espontáneos los que podrían contribuir
a incrementar alteraciones citogenéticas y formación de tumor (Veldhoen et al., 1999).
Los pacientes caninos con alteraciones de p53 son considerados como los de peor
pronostico (Wakui et al., 2001). Se detectaron mutaciones puntuales en el gen de la p53
en diversos tipos de tumores, entre ellos carcinoma de glándula tiroides, papilomas
orales, adenoma de glándulas anales, osteosarcoma y linfoma mamario en caninos (Lee
et al., 2002; Koening et al., 2002). La proteína p53 se comporta como un freno para la
división de las células, aunque de manera indirecta. Se secuenció un gen llamado
WAF1, que se expresa por efecto de la p53. El producto proteico del WAF1 (la proteína
p21) se une a las kinasas dependientes de ciclinas y detiene la progresión del ciclo
celular.
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Cuando el agente mutágeno actúa sobre la célula normal, aumenta la expresión del p53.
Puede suceder que el ADN sea reparado por la célula o que detecte la falla en la célula,
no se repare y entonces el producto de p53 (fosfoproteina) estimule a otro gen, WAF-1
y el producto de este (proteína p21) induzca la entrada en apoptosis (muerte celular
programada) de la célula dañada y no reparada. En ambas situaciones no hay formación
tumoral. Sin embargo en células con pérdida de la función p53 el ADN no puede ser
reparado ni iniciar la apoptosis, apareciendo células mutantes o transformadas.
Otro gen involucrado en la etiopatogenia tumoral es el BRCA1, productor de una
fosfoproteina que participa en la regulación del ciclo celular. El rol del gen BRCA1 no
ha sido todavía bien estudiado en tejido mamario normal ni en tumores mamarios en
caninos. La perdida de la expresión de BRCA1 fue asociada con una alta proliferación
del marcador ki-67 y ERs alfa. La reducción y distribución de BRCA1 en tumores
mamarios caninos fue significativamente asociado con características malignas. Los
resultados podrían indicar que BRCA1 tendría un comportamiento maligno en esos
tumores (Nieto et al., 2003; Tsuchida et al., 2001).
La proteinquinasa C (PKC) pertenece a una familia de proteínas quinasas que fosforilan
aminoácidos serina y treonina en una gran variedad de proteínas. La importancia de la
PKC radica en que está involucrada en los mecanismos de transducción de señales de
algunos receptores hormonales y factores de crecimiento.
La función inmune alterada puede jugar un rol importante en la patogénesis de las
neoplasias mamarias en la perra. Se han identificado antígenos tumorales no específicos
que causan una inefectiva respuesta inmune humoral y celular. Los complejos inmunes
identificados en perras con tumores mamarios generalmente impiden ejercer la
respuesta inmune antitumoral (Misdorp, 1988).
También otro factor involucrado en la progresión tumoral en los tumores mamarios
caninos es la pérdida de una molécula denominada E-cadherina, perteneciente a la
familia de moléculas de adhesión celular (CAM). Estas moléculas facilitan la adhesión
entre sí de muchas células animales, con firmeza y especificidad (Lodish et al., 2002).
Hay 5 clases diferentes de CAM: cadherinas, la superfamilia de inmunoglobulinas (Ig),
selectinas, mucinas e integrinas. La adhesión intercelular en la que intervienen
cadherinas y selectinas dependen de calcio. Las integrinas intervienen en las
interacciones entre las células y la matriz, mientras que los demás tipos de CAM
participan de la adhesión intercelular (Lodish et al., 2002).
Las cadherinas de expresión más amplia son la E, P, y N. Se conocen más de 40
cadherinas diferentes. En algunas enfermedades, como ser algunos tumores de mama
canino se modifica la cantidad o naturaleza de la E-Cadherina de su superficie celular
(Restucci et al., 1997; Brunetti et al., 2003; Gama et al., 2004; Sarli et al., 2004), lo cual
afecta muchos aspectos de la adhesión intercelular y la migración celular. Por ejemplo,
las metástasis de células tumorales se correlacionan con la perdida de cadherina de
superficie celular.
Los tumores se malignizan debido a que las células tumorales invaden tejidos vecinos y
sobreviven en un sitio ectópico. El término invasión indica la penetración en un
territorio adyacente y su ocupación. Esta invasión permite a las células tumorales entrar
a la circulación sanguínea, a partir de donde pueden colonizar órganos distantes y
eventualmente formar un tumor secundario, llamado metástasis.
El gen que codifica a la E-cadherina fue uno de los primeros en ser considerado como
un gen supresor de invasión, ya que la pérdida de este gen predispone el fenotipo
invasivo. Interesantemente, un experimento in vitro ha demostrado como la perdida de
E-cadherina induce un fenotipo invasivo en un cultivo celular de células no cancerosas
inmortales (Mareel y Leroy, 2003).
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La correlación positiva entre agresividad tumoral como evidencia de una pobre
supervivencia y disturbios de la expresión de E-cadherina provee un soporte clínico para
E-cadherina como un supresor de invasión (Oka et al, 1993).
Hoy, el estudio de la invasión tumoral se beneficia enormemente a partir de los avances
en genomica y proteomica, que caracterizan estructuralmente y funcionalmente a genes
y proteínas.
CICLO CELULAR Y CÁNCER
El ciclo de replicación celular normal se divide en 5 fases discretas. Comenzando con la
finalización de la mitosis (M), las células pueden ingresar en una fase pre-sintética G1
de duración variable. Luego de esto, las células ingresan en una fase de síntesis de ADN
(S). Una vez que las células dejan de sintetizar ADN ingresan en la fase G2 previa a la
reiniciación de la mitosis. G1 y G2 son brechas entre 2 eventos de mitosis y síntesis
identificables a nivel morfológico. El termino G0 fue introducido para las células que
no ciclan pero que pueden ser reclutadas e ingresar en periodos G1.
El rol crítico de la familia de las ciclinas en la regulación del ciclo celular esta bien
establecido. Las ciclinas son proteínas especializadas que activan las distintas fases del
ciclo celular. La mayoría de las células son capaces de proliferar en base a estímulos
externos tales como factores de crecimiento y hormonas que actúan a través de
receptores de superficie celular. Estos receptores transducen la señal, con la división
celular como resultado final. Las tirosinquinasas son una parte esencial de la cascada de
señales proliferativas. Las ciclinas se combinan, activan y dirigen la acción de unas
proteínas especializadas llamadas “tirosin kinasas dependientes de ciclinas” (CDK)
(Bird et al., 2002). Las ciclinas son categorizadas dentro de 3 grupos: Tipo A, Tipo B y
Ciclinas G1 (ciclinas C, D, E).
En el ciclo celular hay varios puntos de control. Estos puntos de control son moléculas
llamadas ciclinas y kinasas dependientes de ciclinas (CDK), los cuales forman
complejos (tabla 1). Los CDK como su nombre lo indica, son kinasas que fosforilan
diversos sustratos involucrados en la progresión del ciclo celular. Son las unidades
catalíticas del complejo. Las ciclinas son las unidades regulatorias, y su nombre se debe
a que varían a lo largo del ciclo celular. Los CDK solos no tienen acción, dependen si o
si de las ciclinas.
Tabla 1: Ciclinas y CDK en el ciclo celular.
Fases del Ciclo Celular
CDK
Ciclinas
G1
CDK4 y CDK6
D (D1, D2, D3)
CDK2
E (E1, E2)
S
CDK2
E (E1, E2)
CDK2
A (A1, A2)
M
CDK1 (cdc2,cdc28)
A (A1, A2)
CDK1 (cdc2,cdc28)
B (B1, B2)
Un estudio demostró un porcentaje de expresión muy alto de ciclina A con respecto a
ciclina D1 en tumores mamarios caninos (Murakami et al., 2000). Este dato contrasta
con el presumible rol de la ciclina D1 en la tumorogénesis mamaria humana, que suele
estar mas aumentada que la ciclina A. Sin embargo otros estudios demuestran una
correlación positiva entre expresión de ciclina D y cáncer mamario canino (Spacteria et
al., 2003), mas que al aumento de ciclina A.
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ANGIOGENESIS TUMORAL
En los tumores, la proliferación de vasos de neoformación es un proceso necesario para
el crecimiento tumoral. Los nuevos grupos de células neoformadas necesitan el aporte
vascular para continuar su crecimiento. La angiogénesis tumoral involucra múltiples
pasos y vías dependientes del balance local entre factores regulatorios positivos y
negativos. Existen interacciones entre el tumor, su vasculatura, y la matriz extracelular
circundante. Mientras está ausente el fenotipo angiogénico, un tumor permanece en
estado latente, con el ritmo de proliferación celular balanceado por el ritmo apoptótico,
incapaz de crecer en tamaño mas allá de unos pocos milímetros. Al establecer un aporte
sanguíneo, se reduce la tasa de muerte celular y el tumor crece con rapidez (Casciato et
al., 2001).
Varias sustancias son necesarias para promover la formación de nuevos vasos
sanguíneos (angiogénesis), en tejidos normales. De todas formas, casi todos los tumores
medibles se limitan a producir solo uno de estos factores, llamado factor de crecimiento
del endotelio vascular (VEGF), que induce la formación de vasos sanguíneos. El VEGF
tiene algunas propiedades interesantes que pueden ser útiles en el tratamiento del
cáncer, incluyendo las siguientes:
Induce receptores para sí mismo en células endoteliales de vasos sanguíneos maduros,
no proliferantes. Estas células endoteliales normales, que están en reposo, no tienen el
receptor hasta que no son expuestas al VEGF.
Puede ser inducido por el oncogen c-ras, por otros oncogenes y factores de crecimiento,
que a su vez inducen mayor producción de VEGF. Por lo tanto, drogas que modulen la
acción de c-ras pueden inhibir la angiogenesis.
Induce la producción y activación de muchos otros factores de crecimiento que
contribuyen a la formación de vasos sanguíneos. Entonces, al bloquear la actividad de
VEGF también se bloquea la acción de otros factores de crecimiento involucrados en la
progresión tumoral.
A diferencia de los vasos sanguíneos normales que requieren otros factores para su
desarrollo normal, los vasos sanguíneos inducidos por VEGF “tienen goteras”, o sea,
aumento de la permeabilidad vascular. Las proteínas plasmáticas inducidas por el
VEGF, como el fibrinógeno, pueden salirse de los nuevos vasos, formando un gel
esponjoso alrededor del tumor. Este gel contiene VEGF, que induce mayor
angiogénesis.
El VEGF parece evitar la apoptosis en las células endoteliales inducidas. Por lo tanto al
inhibir la acción de VEGF se esta inhibiendo una de las vías de escape tumoral.
Los tumores también elaboran inhibidores de la angiogénesis, que pueden disminuir el
crecimiento del tumor en lugares distantes (Casciato et al., 2001). En muchas
circunstancias, la remoción quirúrgica del tumor primario es seguida por un rápido
desarrollo de metástasis. Se ha demostrado que ciertos tumores experimentales elaboran
un inhibidor endógeno de la angiogénesis, denominado angiostatina. Este factor es
liberado al torrente sanguíneo e inhibe a distancia la vascularización de focos
metastásicos y por ende su crecimiento. La extirpación del tumor primario produce una
caída brusca en los niveles circulantes de angiostatina, que facilita el crecimiento rápido
de las metástasis (Gomez y Alonso, 1998).
Receptores para VEGF han sido identificados en tumores mamarios caninos benignos y
malignos mediante inmunohistoquimica (Restucci et al., 2002; Restucci et al., 2004).
Los macrófagos intratumorales también pueden sintetizar VEGF. Se ha demostrado que
la angiogenesis y la malignidad tumoral incrementan juntas. VEGF aparece como un
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poderoso factor angiogénico en tumores mamarios caninos (Restucci et al., 2002;
Restucci et al., 2004; Graham et al., 1999).
ASPECTOS CLÍNICOS
La presentación clínica de los TMC es muy variable; pueden ser únicos (42%) o
múltiples (58%). Cuando existen varios, éstos pueden ser del mismo (33%) o diferente
(66%) tipo histológico (Castillo Magan, 2001). Aproximadamente dos tercios de los
tumores mamarios ocurren en el cuarto y quinto par, probablemente debido al mayor
volumen de tejido mamario presente en las mismas (Kurzman y Gilbertson, 1986). En
más del 50 % de los casos se afectan múltiples glándulas. Pueden estar fijados a la piel
pero por lo general no se adhieren a la pared corporal subyacente. Los malignos (mas
que los benignos) tienen mayor probabilidad de fijarse a la pared corporal y estar
cubiertos por piel ulcerada (Nelson y Couto, 1995). El tamaño de los tumores mamarios
es muy variable, desde unos pocos milímetros hasta varios centímetros. Se presentan
como nódulos aislados o múltiples dentro de la glándula mamaria y pueden o no
asociarse con el pezón. Es frecuente exprimir secreciones anormales desde los pezones
de las mamas afectadas.
Las perras con tumores mamarios benignos generalmente son asintomáticas. Pueden
presentarse signos clínicos de neoplasia mamaria debido a la molestia ocasionada por el
crecimiento de la masa, que incluye excesivo lamido de la masa, dificultad para
acostarse, y resistencia a la manipulación del área abdominal (Jordan, 1998). Los signos
clínicos pueden referirse a los sitios de metástasis de los tumores mamarios malignos.
Los órganos mas afectados en los perros son los ganglios linfáticos regionales y los
pulmones. El 70 % o más del parénquima pulmonar puede estar afectado antes que los
signos clínicos se hagan evidentes (Brodey, 1983). Las hembras pueden exhibir
intolerancia al ejercicio, disnea, fatiga, rales pulmonares y cianosis. (Brodey, 1966;
Owen, 1966). Los tumores de las glándulas posteriores parecen diseminarse a los
pulmones con mayor frecuencia que los presentes en las mamas anteriores. Los ganglios
linfáticos regionales (axilares o inguinales) se muestran agrandados en casos de
metástasis. Ocasionalmente pueden presentarse signos de osteoartropatía hipertrófica
pulmonar, tales como cojera, nueva formación de hueso en las extremidades distales de
los miembros, manifestándose como protuberancias palpables (Brodey, 1983).
La metástasis de los tumores mamarios malignos es mediante las rutas hematógena y
linfática (Theilen y Mandewell, 1987; Weiss, 1990). Las metástasis en otros órganos
ocasionan signos clínicos específicos al sitio de metástasis, por ejemplo en el ojo
ocasiona hipema e iridociclitis, y provoca ataxia, convulsiones, caminar en círculos
cuando asienta en el cerebro (Brodey, 1983). Con menor frecuencia se interesan las
glándulas adrenales, riñones, corazón, hígado y piel. El resto del examen físico no
muestra particularidades de interés. En la neoplasia avanzada puede evidenciarse
caquexia tumoral. El carcinoma mamario inflamatorio constituye una entidad clínica
distintiva. Estos tumores tienden a mostrar edema difuso, interesan a glándulas
múltiples a menudo bilaterales, y pueden ser dolorosos y calientes. Puede haber edema
del miembro por oclusión linfática y crecimiento tumoral retrógrado (Ettinger y
Feldman, 1997).
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DIAGNOSTICO
La diagnosis de neoplasia mamaria debe ser la primera consideración para cualquier
nódulo de hembra añosa. La biopsia escisional y su posterior estudio histopatológico es
el método de elección para confirmar el diagnostico. El examen citológico de
especímenes obtenidos mediante aspiración por aguja fina suele rendir resultados
ambiguos. Diez criterios citológicos de malignidad se correlacionan significativamente
con conclusiones histopatológicas de malignidad (Allen et al., 1986). En un ensayo,
solo de 8 de 19 carcinomas mamarios confirmados por histología fueron identificados
como tales mediante citología por aspiración con aguja fina (Griffiths et al., 1984). Esto
demuestra que la citología debe usarse para el diagnóstico tentativo, con la
histopatología como un procedimiento definitivo. La radiología y palpación minuciosa
permiten evaluar la carga tumoral.
MANEJO CLÍNICO
Cuando un animal llega a consulta, lo primero que hay que realizar es una historia
clínica completa que incluya: sexo, raza, edad, administración de hormonas sexuales en
el pasado, si es entera o castrada, cuando se realizó la ovarioectomía, estado del ciclo
estral, pariciones, episodios de pseudopreñez, fecha del servicio y velocidad del
crecimiento del tumor (Gobello y Corrada, 2001). Un cuestionario preimpreso de
preguntas frecuentes y un esquema de las glándulas mamarias puede ser de gran ayuda
al momento de describir las lesiones.
Una vez terminada la exploración general se procede a la evaluación de las glándulas
mamarias y linfonódulos regionales (axilar e inguinal). Se debe identificar la
localización de cada nódulo mamario, fecha de aparición y ritmo de crecimiento,
diferencias de tamaño relacionadas con el celo, tamaño del nódulo en el momento de la
consulta (en tres dimensiones), estado del linfonódulo regional, adherencia a planos
profundos y/o piel y la presencia de ulceración de la piel implicada en la lesión (Tabla
2). Los propietarios suelen reconocer tumores mamarios en sus mascotas varios meses
antes de la consulta.
Tabla 2: Resumen modificado de la Organización Mundial de la salud (WHO) del
sistema de estadios clínicos para TMC (Corrada y Gobello, 2001)
Estadios de los tumores de glandula mamaria en caninos
Estadio Tumor Primario (T) Estado del linfonódulo Metastasis a distancia (M)
regional (N)
1
Diámetro – 3cm.
No afectado
No metástasis a distancia
detectada
2
Diámetro e/ 3-5 cm. No afectado
No metástasis a distancia
detectada
3
Diámetro + 5 cm.
No afectado
No metástasis a distancia
detectada
4
Cualquier T
Metástasis
No metástasis a distancia
diagnosticada
por detectada
histopatológica
5
Cualquier T
Cualquier N
Metástasis
a
distancia
detectada
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La evaluación diagnóstica se completa con un hemograma y perfil químico
prequirúrgico. Las radiografías torácicas se indican para buscar enfermedad pulmonar
metastásica antes de escisión quirúrgica. La radiología abdominal también es útil para
detectar adenopatía sublumbar, la cual es de particular interés cuando las neoplasias se
ubican en las glándulas caudales, lo cual implicaría una prognosis grave, incluso sin
confirmación histológica de la neoplasia mamaria. La biopsia escisional es el método de
elección para confirmar el diagnóstico.
HISTOPATOLGÍA
Aproximadamente el 50 % de las neoplasias mamarias caninas son benignas. El
adenocarcinoma es el tipo histológico maligno más común en los tumores mamarios
caninos (Nelson y Couto, 1995). Todas las masas escindidas deberían enviarse al
laboratorio de histopatológica y estas deben estar perfectamente identificadas con el
registro del sitio de extracción, si el informe histopatológico demuestra “bordes sucios”
u otra característica importante de malignidad, la cirugía puede retomarse desde el lugar
apropiado. Por esto, el clínico debe pedir el análisis de los márgenes de la muestra
enviada. Es importante considerar que en los TMC pueden presentarse múltiples tipos
histológicos concurrentemente (Allen y Mahaffey, 1989; Brodey et al., 1983).
El reporte de histopatológia debe incluir siempre el grado de infiltración y el grado
histológico de malignidad (por ejemplo el grado de diferenciación, grado nuclear, índice
mitótico, invasión linfática o vascular). Estos valores pueden ser usados para indicar
malignidad y el alto riesgo de recurrencia y metástasis pulmonar. El grado de
malignidad histológica usualmente se expresa en una escala de 1 a 3 grados, donde el
grado 3 tiene los peores pronósticos. A continuación se presenta una clasificación
actual, los tipos más frecuentes aparecen marcados con un asterisco. (Tabla 3).
Tipos de tumores
Tumores Malignos
Tabla 3: Tipos tumorales. Características.
Denominacion
Características
Carcinoma
in
situ
(no Las células neoplásicas no
infiltrante).
atraviesan la membrana basal.
Carcinoma complejo.
Proliferación
de
células
epiteliales y mioteliales.
Carcinoma simple:
Túbulopapilar*
Sólido*
Anaplásico*
Carcinomas especiales:
De
células
fusiformes,
escamosas*
Integrado por un solo tipo
celular.
Mucinoso
Rico en lípidos
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CCE: integrado por cordones y
sábanas de células epiteliales
con áreas de diferenciación
escamosa.
Mucinoso: producen mucina
Rico en lípido: citoplasma
vacuolado
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Sarcomas:
Fibrosarcoma
Osteosarcoma.
De fibroblastos con cantidad
variable de colágeno.
Con formación de hueso y/o
tejido osteoide
Carcinosarcoma.
Se pueden reconocer mezclas
de tipos carcinomatosos y
sarcomatosos.
Carcinoma o sarcoma en un Aparecen focos de células
malignas o nódulos de estas en
tumor benigno*.
adenomas complejos o tumores
mixtos benignos.
Tumores benignos
Adenoma:
Células
epiteliales
o
Simple
mioepiteliales diferenciadas.
Complejo*
Ambos tipos celulares.
Basaloide
Cordones uniformes de células
monomórficas
basaloides
epiteliales.
Fibroadenoma(baja
Crecimiento
de
células
celularidad, alta celularidad)
luminales y del estroma o
mioepiteliales.
Tumor mixto benigno*
Compuesto de células que
morfológicamente
recuerdan
componentes
epiteliales
(luminales y/o mioepteliales) y
mesenquimatosos que producen
cartílago y/o hueso y/o grasa,
ocasionalmente,
junto
con
tejido fibroso.
Hiperpasias/displasias Ductal/lobular*
Proliferaciones
epiteliales
mamarias
benignas
con
cambios
hiperplásicos
y
cambios
extra/intralobulares
Ectasia ductal*
Dilatación del sistema ductal de
la mama.
Fibroesclerosis
Fibrosis focal
Ginecomastia
Condición de las glándulas
mamarias del macho canino con
hiperplasia de los ductos y el
estroma, incluso puede haber
algún acino. Suele formar parte
de
algún
síndrome
de
feminización asociado a tumor
de las células de Sertoli del
testículo.
En general, en todos lo TMC el índice mitótico de las células neoplásicas es bajo, por lo
que la presencia de varias mitosis por campo es un indicador de gran malignidad
histológica (Dhame y Weiss, 1989; Hampe y Misdorp, 1974; Jubb y Kennedy, 1970;
Misdorp, 1988; Misdorp et al., 1999).
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TRATAMIENTO
QUIRÚRGICO
La cirugía es el método de elección para las neoplasias mamarias caninas, salvo en
presencia de enfermedad metastásica o carcinoma inflamatorio. Las técnicas incluyen
nodulectomía, mastectomía, mastectomía en bloque, mastectomía radical uni o
bilaterales (Bojrab et al., 1993; Wilkinson, 1971; Withrow, 1975). Los pro y los contras
de la escisión radical versus la local son ampliamente discutidos. La elección de la
técnica adecuada depende del tamaño del tumor, del número de mamas afectadas, la
localización, fijación a los tejidos circundantes y el estado sanitario general del paciente
(Rosenberg et al., 1989). La remoción de los linfonodos regionales esta indicada si el
examen citológico de los mismos revela la presencia de células tumorales.
Un estudio indicó que la ovarioectomía desarrollada conjuntamente con la remoción del
tumor mamario, prolongaría el tiempo de supervivencia no solamente en perras con
tumores benignos sino también en malignos (Sorenmo et al., 2000). Este estudio mostró
que en perras castradas con un periodo inferior de 2 años desde el momento de la
ablación quirúrgica la supervivencia fue de un 45% más que si no se hubiera hecho. Por
consiguiente, la castración de todas las hembras al tiempo de la remoción del tumor
mamario debe ser considerada.
QUIMIOTERAPIA
El uso de quimioterápicos es controversial y solo se implementaría en pacientes que
presenten un alto riesgo de metástasis. Con frecuencia no se indica por sus efectos
tóxicos. Los protocolos incluyen doxorrubicina en dosis de 30mg/m2 intravenosa (IV)
cada 3 semanas con un mínimo de 2 aplicaciones, combinación de ciclofosfamida en
dosis de 1 mg/kg/día oral, vincristina 0,0125 mg/kg IV una vez por semana y
metotrexato 0,3-0,5 mg/kg IV semanalmente. (Hahn, 2001; Harvey y Gilbertson, 1977).
La doxorrubicina se ha descrito que produjo remisión parcial de metástasis pulmonar en
dos perras con adenocarcinoma a los 12-18 meses luego de la terapia (Hahn, 2001).
También se puede suplantar la doxorrubicina por mitoxantrona, es similar a la primera
pero su toxicidad es menor. Las dosis utilizadas son: mitoxantrona (combinada o no) 35 mg/m2; doxorrubicina 30 mg/m2; vincristina, 0,75 mg/m2; ciclofosfamida, 150-200
mg/m2 (Brodey, 1966). Siempre hay que realizar un análisis de sangre (recuento de
leucocitos) y electrocardiograma previo al tratamiento. Si el tratamiento va a estar
compuesto solo por mitoxantrona o doxorrubicina, esta debe administrarse cada 21 días.
Si se usa en combinación con otros fármacos la frecuencia varia (Tilley y Smith, 1998).
La quimioterapia ocasiona en los animales que la reciben inmunodepresión, quedando
en consecuencia más expuestos a las enfermedades infecciosas. Debido a ello, se indica
en estos pacientes antibioticoterapia y control permanente de plaquetas y leucocitos.
HORMONALES
El tamoxifeno, es un anti-estrógeno administrado como terapia de sostén, está
actualmente atrayendo el interés de los especialistas, dado sus potenciales beneficios en
el control del cáncer. Es un anti-estrógeno sintético no esteroide análogo al clomifeno y
mixto, con efectos agonistas y antagonistas. La manifestación de estas diferentes
acciones depende de la especie y del tejido considerado (Gottardis et al., 1988; Misdorp,
1988; Mol et al., 1997; Jordan, 1998). Por ejemplo, en humanos existen efectos
antagonistas en la glándula mamaria mientras que en el útero se observan efectos
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agonistas (Morris et al., 1993). El preciso mecanismo de acción de tamoxifeno es
todavía incierto, se piensa que podría deberse a un bloqueo competitivo de ERs pero
posiblemente tenga otros mecanismos de acción desconocidos (Kitchell, 1995). Puesto
que no todas sus acciones farmacológicas pueden ser explicadas en base a su actividad
antagonista del receptor de estrógeno, se ha sugerido que parte del efecto antitumoral
podría estar relacionado con la actividad inhibitoria de la proteina quinasa C (PKC). El
tamoxifeno tiene la capacidad de unirse al dominio catalítico de la PKC. Es importante
remarcar que la actividad de la PKC puede estar alterada en ciertos tumores. Los
tumores de mama tienden a presentar mayores niveles de PKC que el tejido normal. En
muchos casos el potencial metastático de células cancerosas se correlaciona con la
actividad de la PKC. Las células más agresivas tienen la actividad de la PKC más alta
en comparación con las células menos agresivas (Kazanietz, 2000; Kitchell, 1995). El
tamoxifeno es utilizado en mujeres para el tratamiento de tumores positivos al ERs. Por
el momento la información disponible acerca de la eficacia del tamoxifeno en el
tratamiento de tumores de glándula mamaria caninos es insuficiente. En un estudio, de
respuestas a corto plazo se observaron diferencias significativas en 16 perras con
carcinomas mamarios que recibieron tamoxifeno a una dosis de 0,4 a 0,8 mg/kg/dia vía
oral durante 4 a 8 semanas (Kitchell, 1995). No obstante, son necesarios más estudios
para ajustar el régimen de administración; efectos colaterales como piometra,
hiperplasia vaginal, incontinencia urinaria, fiebre y alopecia pueden limitar el uso de
tamoxifeno en perras (Ettinger y Felman, 1997; Misdorp, 1988; Morris et al., 1993).
La disponibilidad de antiprogestagenos como agliprestone en el mercado europeo
(Misdorp, 1988) plantea su potencial beneficio en el tratamiento de tumores de glándula
mamaria caninos positivos a los receptores de progesterona.
Dado que muchas veces el tumor de glándula mamaria se presenta conjuntamente con
pseudopreñez, puede darse un desarrollo adicional del mismo. En este caso, el manejo
con drogas antiprolactínicas esta indicado para permitir la evaluación detallada del
tumor antes de la cirugía. Puede emplearse cabergolina a 5 ug/kg/dia PO 1 semana antes
de la cirugía (Murrel, 1991).
RADIOTERAPIA
La radioterapia puede emplearse como terapia adyuvante posquirúrgica o en el
tratamiento de tumores inoperables o en metástasis óseas (Mc Leod y Thrall Da, 1999).
No hay muchos datos referidos a su eficacia en el tratamiento de tumores mamarios
caninos.
La falla en el tratamiento quirúrgico se debe entre otras cosas a una ablación
incompleta, debido a restos tumorales que pueden quedar en el margen operatorio. La
radiación a menudo fracasa en el centro del tumor, donde existen grandes volúmenes de
células, muchas en condiciones hipóxicas pero rara vez falla en la periferia, donde las
células están en cantidades reducidas y bien vascularizadas. En contraste, el alcance de
la cirugía esta limitado por la necesidad de preservar tejidos normales vitales adyacentes
al tumor. Si la cirugía fracasa en estas circunstancias, en general se debe a la presencia
de células cancerosas residuales en la periferia del campo quirúrgico (Mc Leod y Thrall
Da 1999). La radioterapia puede practicarse antes o después de la resección quirúrgica
de un tumor. Si la demora entre cirugía y radioterapia es prolongada, las células
tumorales residuales pueden tener el tiempo suficiente para repoblar el campo
quirúrgico perdiéndose las ventajas de la misma. Si la radioterapia es demasiado precoz
en el periodo postoperatorio, puede afectarse el periodo cicatrizal. En líneas generales,
un retraso de 1,5 a 3 semanas antes de iniciar la radioterapia parece ser lo más
conveniente. La radioterapia preoperatoria también posee ciertas ventajas, reduciendo el
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tamaño tumoral previo a la cirugía, puede facilitar la ablación. La radiación ionizante
también puede influir sobre la viabilidad de las células tumorales y reducir la
probabilidad de implantación o diseminación neoplásica que podría acontecer como
secuela de la manipulación operatoria (Perez y Brady, 1987).
INHIBIDORES PROTEASICOS
Si bien la invasión tumoral es el atributo que, en última instancia, determina la
agresividad biológica y la progresión de la enfermedad, la mayoría de las estrategias
terapéuticas tradicionales se basan en la inhibición de la proliferación o en la
destrucción de las células neoplásicas, pero no en la reducción de sus propiedades
invasivas. Se ha desarrollado un grupo de inhibidores sintéticos de MMPs que
actualmente son evaluados en estudios preclínicos. Entre ellos debemos destacar el BB94 o batimastar, que inhibe las MMPs al ocupar el sitio del Zn en la enzima, y ciertas
tetraciclinas modificadas (doxiciclina, minociclina), cuyo mecanismo de acción exacto
se desconoce (Gomez y Alonso, 1998).
INHIBIDORES EN LA RUTA BIOSINTÉTICA DEL COLESTEROL
Las acciones antitumorales de la lovastatina en modelos experimentales animales de
carcinoma mamario, se observaron incluso luego de administrar dosis relativamente
bajas de 1 a 2 mg diarios por kilo de peso corporal. La utilidad de la lovastatina, así
como el de estrategias alternativas que reduzcan la síntesis del colesterol, en el
tratamiento del cáncer mamario, podría incluso extenderse hacia el terreno preventivo
(Gomez y Alonso, 1998).
INMUNOTERAPIA
La inmunoterapia fue también descripta para el tratamiento de las neoplasias mamarias.
Su finalidad es la de estimular el sistema inmune para posibilitar la inhibición del
crecimiento tumoral. Se ha logrado mejores resultados cuando la masa tumoral se
reduce previamente con alguno de los métodos anteriores. La estimulación del sistema
inmune puede realizarse con levamisol en dosis de 5mg/kg tres veces por semana
durante 3 meses (Harvey y Gilbertson, 1977). Otros estudios no lograron demostrar
efectos favorables (Mc Ewen et al., 1985; Mc Ewen y Withrow, 1996). La
inmunoterapia se ha intentado con corynebacterium parvum y bacilo de CalmetteGuerin, pero esta modalidad no ha sido aprobada.
El elevado número de receptores ErbB2 en tumores mamarios humanos (entre un 2530% de estos, representan una sobre-expresión del receptor) ha llevado a utilizar a esta
molécula como “target” en el tratamiento. Distintas drogas han mostrado ser efectivas
en bloquear la señalización originada en la célula por este receptor. Pero el
descubrimiento más esperanzador es que un anticuerpo monoclonal y parece ser más
efectivo en los estadios avanzados de la enfermedad. La estrategia de intentar bloquear
los receptores mediante el empleo de proteína antireceptores (anticuerpos
antireceptores) ha sido frecuentemente empleada in vitro, pero en el caso de
trastuzumab, se ha llegado ha estudios clínicos altamente satisfactorios con pacientes
humanos. Todavía no se cuenta con estudios de este tipo en veterinaria.
ALIMENTACIÓN
Una teoría publicada en 1989, (Shofer et al 1989) y citada en varios textos (Alenza et
al., 1998) sugiere que el consumo de una dieta hiperproteica e hipograsa en perras con
cáncer mamario puede prolongar su tiempo de sobrevida.
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CONTROL DEL CICLO CELULAR
Hay potenciales estrategias terapéuticas en estudio intentando controlar el ciclo celular.
Ellas son: bloqueantes de la interacción CDk-ciclinas, bloqueo de la fosforilación,
inhibición de síntesis de ciclinas, activación de la degradación de ciclinas e inhibición
de moléculas CDK (Tabla 4).
Tabla 4: Compuestos terapéuticos que controlan el ciclo celular.
Compuesto
Familia
Especificidad
Características
Olomoucina
Purina
CDK1, CDK2 y Interrupción de crecimiento
CDK5 >> CDK4 en G1/S y G2/M. Induce
apoptosis
Roscovitina
Purina
CDK1, CDK2 y Interrupción de crecimiento
CDK5 >> CDK4 en G1/S y G2/M. Induce
apoptosis y diferenciación en
algunos casos
Purvalanol
Purina
CDK1, CDK2,
Interrupción de crecimiento
CDK5
en G1/S y G2/M.
NU 2058 y NU Purina/Piri CDK1, CDK2
Inhibición en el crecimiento
6027
midina
de células tumorales.
UCN-01*
Alcaloide CDK1, CDK2,
Inhibición en el crecimiento y
CDK4
apoptosis. Induce G1/S e
interrupción de G2/M. en los
En tratamientos clínicos ha
demostrado alguna actividad
en melanoma, linfoma y
sarcoma
Indirubina-5Indirubinas CDK1> CDK5 > La indirubina es el
ácido sulfónico
CDK2 >> CDK4 componente activo de una
receta china tradicional contra
la leucemia
Flavopiridol*
Flavonoide CDK1, CDK2,
Interrupción de crecimiento
CDK4
en G1/S y G2/M. Induce
apoptosis y diferenciación. En
tratamientos clínicos ha
demostrado alguna actividad
en linfoma y cáncer de colon
y renal.
Kenpaullone
Paullone
CDK1> CDK2
Retrasa la progresión del ciclo
>> CDK4
celular e inhibe el crecimiento
de las células tumorales in
vitro.
Butirolactona I Producto
CDK1> CDK2
Aislado del aspergillus.
natural
Interrupción de crecimiento
en G1/S y G2/M. Induce
apoptosis y diferenciación en
algunos sistemas.
Himenialdisina Producto
CDK1, CDK5 > Aislado de una esponja
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SU 9516
CINK4
PD 0183812
Fascapicina
natural
CDK2 >> CDK4 marina
Indolinona CDK2
Disminuye la fosforilación de
RB y la activación de Caspasa
3. Provoca el bloqueo de
G0/G1 y G2/M.
Triamino- CDK4/6-ciclina Provoca desfosforilación de
pirimidina D1
RB e interrumpe en cultivos y
tumores pequeños en un
modelo de xenoinjerto
PiridoCDK4, CDK6 > Interrupción de G1 en células
pirimidina CDK2
RB positivas en correlación
con hipofosforilación RB
Producto
CDK4
Interrumpe G1 y
natural
desfosforilación RB en sitios
que son especificos para
Kinasa CDK4
* Los asteriscos refieren a compuestos probados en tratamientos clínicos. CDK ciclina
dependiente de kinasa, RB, retino blastoma. Modificado Nat. Rev. Cancer 1 (2001), 222
CRONO FARMACOLOGÍA Y CRONOTERAPIA EN CÁNCER
La posibilidad que la acción de un medicamento variara con la hora del día fue
planteada en 1814 por el medico francés Julien Virey. Las funciones celulares del
organismo están programadas en función del tiempo. No es de extrañar que la eficacia y
el metabolismo de un medicamento varíen en función del momento del día en que es
administrado. Existe actualmente información sobre variaciones diarias en la actividad
de numerosos medicamentos. Los tejidos normales presentan ritmos circadianos en las
funciones celulares. Estas funciones rítmicas se pierden o modifican en el tejido
tumoral. En el tejido sano los ritmos de las mitosis son de 24 hs y llega en algunos casos
a ser tan breves como 8 horas. Por lo tanto el objetivo de la cronoterapia sería no solo
controlar el crecimiento tumoral sino restaurar la naturaleza rítmica perdida de la
función celular. Dos estrategias son posibles. Según la primera, el ritmo de
vulnerabilidad tumoral será utilizado para administrar el agente anticanceroso en el
momento del día en que tenga mejores posibilidades para destruir a las células
malignas. Según la segunda, el ritmo circadiano de sensibilidad del paciente a la droga
anticancerosa será computado a fin de administrar la mayor cantidad de droga posible
en el momento del día en que el paciente mejor tolere el tratamiento (Golombek, 2002).
En los últimos años se ha consolidado la opinión de que es prioridad aumentar la
tolerancia a la quimioterapia en los pacientes cancerosos. El aumento en la frecuencia
del tratamiento y la utilización de las dosis lo mas elevadas posibles, es la única
posibilidad para reducir la aparición de clones de células tumorales quimiorresistentes,
causa mayor de la ineficiencia de los tratamientos (Golombek, 2002).
Hay resultados de estudios hechos en base a terapias circadianas utilizando algunos de
los principales grupos de agentes citotóxicos en medicina humana. No hay datos
concluyentes en medicina veterinaria. Se demuestra la ventaja de los esquemas
circadianos en la disminución de los efectos secundarios y el incremento de intensidad
de la dosis segura de diversas clases de drogas (Golombek, 2002).
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PRONÓSTICO
Existen ciertos factores para la evaluación del pronóstico de un paciente y es importante
valorar su influencia en la evolución del mismo. Para que un factor se considere como
pronóstico tiene que aportar información fiable que permita predecir la aparición de
recidivas y/o metástasis tumorales, es decir, que nos permita establecer el tiempo libre
de enfermedad (TLE) y la supervivencia total (ST). El TLE es el período que transcurre
entre el tratamiento quirúrgico de la masa y la aparición de recidivas y/o metástasis. La
ST muestra el tiempo entre la extirpación de la masa y la muerte del animal por el tumor
u otras causas (Castillo Magan, 2001). Los factores pronóstico que nos revelan
información sobre la evolución de pacientes con TMC.
1. FACTORES CLÍNICOS
-Edad: los animales de edad avanzada tienen mayor probabilidad de desarrollar TMC y
además un peor pronóstico. Algunos autores han relacionado la edad con un mayor
ritmo de crecimiento y con un menor TLE y ST.
-Localización y número de neoplasias: parece que la localización no influye, pero sí el
número, pues a mayor número de TMC malignos menor TLE.
-Estadio clínico: basado en el tamaño tumoral, afección de ganglios linfáticos y
existencia de metástasis a distancia, está relacionado con la ST.
-La implicación de linfonódulos regionales es un tema de controversia aunque, para la
mayoría de los autores, predice un mayor riesgo de metástasis y acorta la ST.
-El ritmo y tipo de crecimiento se ha relacionado con un peor pronóstico cuando es
rápido e invasivo.
-El tamaño del tumor es un buen factor pronóstico puesto que la presencia de, al menos
un tumor maligno, de gran tamaño está relacionada con más corto TLE y ST.
-La ulceración de la piel indica que se trata de una lesión de peor pronóstico (Castillo
Magan, 2001).
2. FACTORES HISTOLÓGICOS
El tipo histológico es otro factor que influye en el pronostico (Kurzman y Gilbertson,
1986). Los tumores benignos se tratan con facilidad mediante escisión quirúrgica y por
lo general con llevan un excelente pronóstico.
Aquellas neoplasias con presencia de células mioepiteliales (complejas) tienen mejor
pronóstico que las simples. Los sarcomas son los tumores de peor pronóstico ya que
presentan una alta probabilidad de metástasis y bajos TLE y ST. Dentro de los
carcinomas simples, existe un orden creciente de malignidad: no infiltrativo,
túbulopapilar, sólido, anaplásico. Los carcinomas tubulares metastatizan con más
frecuencia y con más frecuentemente causan la muerte del animal. El pronóstico
empeora en función de la mayor anaplasia de la neoplasia (Castillo Magan, 2001).
Los sarcomas y carcinomas tienen un pronóstico malo y la mayoría de las perras mueren
por la enfermedad dentro de los 9 a 12 meses. Los carcinomas inflamatorios también
tienen un pronostico muy malo (Gilbertson et al. 1983).
La sobrevida total es de 4 a 17 meses para animales con tumores malignos. Estos suelen
dar metástasis durante los 2 años de realizada la cirugía (mas comúnmente 1 a 9 meses).
Además, las perras que desarrollaron tanto tumores benignos como malignos están en
mayor riesgo de desarrollar tumores malignos en un futuro cercano; por lo tanto debe
realizarse un seguimiento periódico en todos los casos (con una frecuencia de 3 o 6
meses para tumores benignos o malignos respectivamente) (Clark, 1994).
Los tumores que son menos invasivos y mejor diferenciados tienen bajas recurrencias,
como aquellos que existe baja reactividad linfoide. Un diagnostico histopatológico de
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tumor mamario maligno no siempre indica una neoplasia clínicamente maligna. Cerca
de la mitad de los tumores mamarios “malignos” no recurren ni se diseminan después
de la ablación quirúrgica. Aun cuando el pronóstico no puede fundamentarse en el
examen histopatológico, existen generalidades (Loar, 1986).
3. NUEVOS FACTORES PRONÓSTICO
Se han adaptado a la Medicina Veterinaria técnicas que se utilizan en el cáncer de mama
de la mujer. El análisis del ADN mediante citometría de flujo determina el contenido de
ADN de un tumor y su ploidía (numero de dotaciones cromosómicas completas que
contiene un núcleo celular; Rooney y Henry, 1993). La fracción de la fase S (síntesis de
ADN) del tumor permite establecer que los tumores aneuploides (cantidad anormal de
ADN) y con elevada fracción de la fase S tienen mal pronóstico. El marcador Ki-67
permite establecer la fracción de crecimiento tumoral o el grado de proliferación nuclear
(Gomez y Alonso, 1998). La detección de Ers se puede realizar mediante pruebas
inmunohistoquímicas más fáciles que las bioquímicas tradicionales. Un estudio
realizado en Berlín, ha demostrado por técnicas de inmunohistoquímica, que en el
84,4% de los nódulos linfáticos analizados presentaban émbolos de células tumorales o
micrometástasis. Con esta técnica podrían ser detectadas micrometástasis con más de 50
células tumorales (Busch y Rudolph, 1995).
PREVENCIÓN
La ovariohisterectomía u ovariectomía temprana en las perras que no serán destinadas a
reproducción es un elemento clave para disminuir fuertemente el riego de contraer
tumores de glándula mamaria. Los propietarios deberían ser advertidos acerca de llevar
acabo la rutina de examinar ellos mismos la mamas de sus perras, para aumentar así las
chances de realizar un diagnostico precoz y el tratamiento adecuado.
CONCLUSIONES
Los tumores de glándula mamaria son uno de los principales problema del aparato
reproductivo que nos llega actualmente a la consulta clínica. Debido a su complejo
desarrollo, que tiende a la progresión y malignización del tejido mamario a lo largo del
tiempo, no quedan dudas que cuanto más rápido se proceda a su extracción quirúrgica,
mayores son las posibilidades de sobrevida del paciente. En general los tumores
responden de manera dudosa a la irradiación aunque en ocasiones se utiliza para
intentar retrazar el crecimiento. De igual manera tienen variable respuesta a la
quimioterapia, por lo que tampoco existe un protocolo quimioterápico eficaz que pueda
ser utilizado en esta afección. Mucho se ha avanzado últimamente en los mecanismos
moleculares de transducción de señales y desarrollo tumoral y parecen promisorias las
terapias dirigidas contra estos mecanismos.
AGRADECIMIENTOS
El presente trabajo es subsidiado por la Morris Foundation, Grant Nro. D05CA-059,
Directora C. Gobello. G. Hermo es Becario Nivel Inicial de la Agencia Nacional de
Promoción Científica y Tecnológica, Subsidio PICT 14255/03, Investigador
Responsable D.F. Alonso.
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